本土新药实现出海“零突破”：首款自主研发抗癌新药FDA获批

近几年是抗癌新药的井喷期。从2014到2018，FDA一共批准了57个抗癌新药上市，覆盖23个癌种，89个适应症。但遗憾的是，其中没有一个是中国研发的。

现在，这个记录结束了。今天，港股上市公司百济神州宣布，其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼（英文商品名：BRUKINSA™，英文通用名zanubrutinib）通过美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

泽布替尼产品图

这标志着， 泽布替尼成为迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药，实现中国原研新药出海“零突破” ；此外，这也是百济神州首款获批的自主研发产品。

治疗淋巴瘤的“新希望”

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的统称，是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一，据《柳叶刀》2018调查数据显示，2012年淋巴系统恶性肿瘤全球发病人数约为45万。在目前已知的淋巴瘤70多个亚型中，套细胞淋巴瘤（MCL）侵袭性较强，中位生存期仅为三至四年。多数患者在确诊时已处于疾病晚期，面临着治疗手段有限、预后不良的困境。

过去，治疗这些患者使用的主要是化疗药，响应率和缓解率不高，副作用不小，效果不够理想。直到BTK蛋白（一个新靶点）的发现，这一情况才有所突破。

据悉，BTK蛋白是B细胞生长的核心开关，控制着细胞的扩增、分化，凋亡以及迁移。而恶性B细胞为了保持快速生长，很聪明地绑架了BTK蛋白，导致它持续激活，促进着癌细胞的生长和扩散。

也就是说，若开发针对BTK的靶向药物，从而抑制它的活性，或许就能顺利控制恶性B细胞的生长，从而阻击相关癌症。依据上述原理，全球第一个上市的BTK抑制剂（名为伊布替尼）于2013年在美国上市，2017年在中国上市，临床试验结果优异，譬如将它用于慢淋白血病的时候，让超过98%的患者都存活了超过两年，远远超过化疗的效果。

而今天要介绍的泽布替尼是一款新型强效BTK抑制剂。 它也是属于靶向药物，主要用于治疗免疫B细胞恶性增生导致的一些血液癌症类 ，比如套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病，华氏巨球蛋白血症等。目前正作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。

数据显示，在针对套细胞淋巴瘤的临床试验中，84%以上接受泽布替尼治疗的患者达到了总体缓解。

据悉，泽布替尼能获得FDA批准是基于两项临床试验的有效性数据，其中一项治疗复发/难治性MCL患者的多中心的2期临床试验BGB-3111-206中，患者在接受泽布替尼治疗后，总缓解率（ORR)达到84%，包括59%的完全缓解（CR），此项试验的中位持续缓解时间（DOR）为19.5个月，中位随访时间为18.4个月。

得益于这些数据反馈，在正式获批之前，泽布替尼已先后拿到FDA四张“通行证”（也是 历史上集齐了这四张通行证的首个中国新药 ）：

• 孤儿药认定：2016年，先后获得FDA授予3项孤儿药资格认定，分别用于治疗套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病；

• 快速通道：2018年7月，FDA授予泽布替尼快速通道资格，用于治疗华氏巨球蛋白血症；

• 突破性疗法：2019年1月，FDA授予泽布替尼突破性疗法认定，用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤；

• 优先审评：2019年8月，FDA受理泽布替尼治疗复发难治性套细胞淋巴瘤的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

超7年的“漫长”研发路

泽布替尼诞生于北京昌平的百济神州研发中心，研究团队于2012年7月正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111，意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。

百济神州研发中心

据百济神州化学研发负责人王志伟博士（也是泽布替尼的主要发明人之一）介绍，最初立项时目标很明确：即一定要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物；而通过优化分子结构，希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化，并最大程度减少脱靶现象，以降低不良反应的发生率；同时，通过工艺上的一系列改进，让药物能在体内更好地吸收。

2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段；同年8月，完成了全球第一例患者给药。 从最初立项到正式在FDA获准上市，泽布替尼研发历时超过7年。

截至目前，泽布替尼在全球启动的临床试验累计超过20项，临床试验覆盖的国家超过20个，全球范围内超过1600位患者接受了泽布替尼的治疗。约400多位国际临床专家参与或主持了泽布替尼的临床试验，其中，来自中国的临床专家超过60位。

而现阶段，百济神州正在全球范围对泽布替尼开展16项临床研究，包括9项注册性或有望实现注册的临床试验；另外，泽布替尼正针对华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病进行2项对比伊布替尼的全球临床3期头对头研究，这也是我国首个与外资药企研发产品开展直接头对头研究的本土新药。

本土创新药全球化进程进行时

长期以来，在我国上市的抗癌原研药主要依赖进口。 像在2017年，中国一口气批准了5个抗癌新药上市，包括奥希替尼（肺癌），培唑帕尼(肾癌)，阿法替尼（肺癌），维莫非尼（黑色素瘤），和瑞戈非尼（肠癌和肝癌）。无一例外，全都来自国外药企。

而 从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药 ，总体对全球医药创新体系的贡献相对较小；另外，因原创性不高，利润也不高，难以让企业和国家获利丰厚。

最近十年，情况开始发生改变。近年，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起创新浪潮，大批科学家归国投入新药研发，为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球增加了等多动力。

像百济神州，恒瑞医药等本土药企都开始重金投入研发。公开数据显示，2018年，百济神州的研发投入是46亿人民币，在中国药企中排名第一；排名第二、第三的恒瑞医药和复星医药分别投入了26.7亿和25.1亿元人民币。

持续投入多年后，开始进入收获期。 像泽布替尼在美国正式上市，也称得上一个让人欣喜的里程碑。

值得一提的是，百济神州已于2018年8月和10月，向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，并均被纳入优先审评通道。在国内获批后，泽布替尼将在百济神州位于苏州桑田岛工业园区的小分子药物生产基地进行商业化生产。

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